In Cthulhu: Death May Die, ispirato agli scritti di H.P. Lovecraft, tu e i tuoi compagni di gioco rappresentate degli investigatori negli anni '20 che, invece di cercare di fermare la venuta degli dei anziani, vogliono evocare quegli esseri ultraterreni in modo da poterli fermare definitivamente. Iniziate il gioco da pazzi, e mentre il vostro obiettivo a lungo termine è quello di sparare in faccia a Cthulhu, per così dire, ad un certo punto durante il gioco probabilmente non riuscirete a mitigare correttamente i vostri tiri di dado e la vostra follia vi farà fare qualcosa di terribile - o forse vantaggioso. Difficile saperlo con certezza.
Il gioco ha più episodi, e ognuno di essi ha una struttura simile di due atti, che sono prima e dopo l'evocazione di qualsiasi cosa vi capiti di evocare. Se un personaggio muore prima dell'evocazione, allora il gioco finisce e si perde; una volta che l'Anziano è sul tabellone, finché uno di voi è ancora vivo, avete ancora una possibilità di vincere.
Gli episodi sono tutti indipendenti e non dipendono dall'essere giocati in un certo ordine o con gli stessi giocatori.